Саркома Капоши

Саркома Капоши – СК (Kaposi’s sarcoma) – многоочаговое заболевание опухолевой природы, развивающееся из эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов с возможным поражением не только кожи, но и внутренних органов и лимфатических узлов.

Этиология и ключевые звенья патогенеза

В последнее время при всех формах СК была выделена последовательность ДНК нового вируса герпеса. Условно этот вирус был назван «связанный с саркомой Капоши вирус герпеса» (СКВГ). Установлено, что СКВГ представляет собой вирус герпеса 8-го типа (Human herpes virus 8 type). Вирус герпеса 8-го типа в английской литературе получил второе название – KSHV (Kaposi sarcoma herpes virus). Название модно перевести на русский, как «вирус герпеса, ассоциированный с СК». Краткое название: HHV-8, ВГЧ-8, KSHV, BACK. Недавно были обнаружены различные типы и субтипы этого вируса.

С учетом современных данных об этиопатогенезе опухолевых заболеваний СКВГ вполне может вызвать мутации области генома, имеющие отношение к контролю клеточного цикла, в частности пролиферации эндотелиальных клеток сосудов. Наличие гиперпролиферации трансформированных клеток эндотелий сосудов, именуемых веретенообразными, не исключает развитие событий в образованиях СКВГ. Предположение о том, что веретенообразные клетки являются трансформированными эндотелиальными клетками, было подтверждено результатами ультраструктурных и иммуногистохимических исследований с маркерами CD31 и CD34. Опухолевый ангиогенез при СК подтвержден повышенным содержанием в биоптатах образований саркомы белков Flk/KDR, VEGF (vascular endothelial growth factor – фактора роста эндотелия сосудов), фосфорилированного фермента Akt, фосфорилированной  p70S6 – киназы, участвующих в сигнальных реакциях, с транслокацией их в ядра клеток.

Вероятность обнаружения СКВГ увеличивается при иммуносупрессии, что проявляется корреляцией с уменьшением количества циркулирующих CD4+- лимфоцитов.

Роль СКВГ в развитии СК подтверждается изменением продукции у больных факторов защиты от вирусов, называемых интерферонами. Интерфероны – небольшие белки, которые вырабатывают уже инфицированные вирусом клетки. Природными индукторами синтеза интерферонов могут служить геномная РНК вирусов или продукт транскрипции ДНК содержащих вирусов. Интерфероны индуцируют в клетке сред прочего биосинтез особенных ферментов, повреждающих репликативный цикл вирусов.

Инфильтрация очагов лимфоцитами у больных СК свидетельствует о существовании антигенов, вполне возможно вирусного происхождения, которые были распознаны иммунной системой, в результате чего произошла миграция лимфоцитов в кожу, что является доказательством участия иммунной системы в развитии заболевания.

Молекулярно-биологические исследования показали, что при экспериментальном изучении характерного для саркомы Капоши неоангиогенеза в культуре клеток опухоли были выделены цитокины, стимулирующие рост клеточных культур данной опухоли, такие как интерлейкин 6 (IL-6), фактор роста фибробластов (3FGF), трансформирующий фактор роста p (TGFp).

Большое значение у больных СК, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, отводится онкостатину М – цитокину, продуцируемому макрофагами и активированными Т-лимфоцитами. Он первично образуется в веретенообразных клетках и является аутокринным фактором роста для СПИД-ассоциированной СК. Нейтрализация онкостатина М специфическими олигонуклеотидами уменьшает рост клеточных лини СК и снижает продукцию IL-6. Механизм действия онкостатина М опосредован через тирозинкиназы, а его влияние может быть нейтрализовано ингибитором тирозинкиназ – генистеином. Хотя ВИЧ не считается этиологическим фактором СК, регуляторный генный продукт tat, имеющий ВИЧ-происхождение, может индуцировать развитие подобных СК очагов у мышей. Tat стимулирует in vitro рост веретенообразных клеток из предшественников сосудистых клеток.

При исследовании онкогенов, связанных с СК, было показано, что веретенообразны клетки избыточно экспрессируют онкоген ras, в котором был определены точечные мутации.  Int-2 – онкогенный продукт, также известный как FGF3, экспрессируется в 55% образцов СК.

Мультицентрическое развитие, медленная эволюция идиопатического типа СК, возможность регресса очагов поражения, а также наличие гистологических признаков воспаления при отсутствии симптомов клеточной атипии позволяют предполагать, что хотя бы в начале своего развития СК является скорее всего реактивным процессом, а не истинной саркомой.

Классификация

Выделяют 4 клинические типы СК.

1. Классический или идиопатический тип встречается преимущественно у пожилых мужчин старше 60 лет. Излюбленная локализация – нижние конечности. Заболевание прогрессирует медленно.
2. Эпидемический, или африканский, тип может составлять до 10-12% всех злокачественных опухолей. Самая высокая заболеваемость отмечается у молодых мужчин старше 20 лет. Нередки заболевания у детей.
3. Эпидемический ли ВИЧ-ассоциированный тип. Риск развития болезни у ВИЧ-инфицированных в 20 000 раз выше, чем в общей популяции. Заболевание быстро прогрессирует, поражает лимфатические узлы и многие внутренние органы.
4. Иммуносупрессивный тип СК развивается как у реципиентов трансплантата внутренних органов, так и у больных с тяжелыми заболеваниями, получающих иммуносупрессивную терапию. Соотношение мужчин и женщин при этом типе СК 2:1, тогда как при идиопатическом (классическом) – 17:1. В настоящее время иммуносупрессивный тип СК чаще развивается у реципиентов трансплантата внутренних органов, в частности у реципиентов плантата – в 3,5%. С целью предотвращения отторжения трансплантата применяют преднизолон, азатиоприн и их сочетания, что приводит к повышению риска развития СК в 150-1000 раз по сравнению с общепопуляляционными.

В зависимости от остроты течения классический тип СК подразделяют на острую, подострую, хроническую формы.

Клиническая картина

Проявления СК на коже отличаются значительной вариабельностью и могут быть пятнистыми, узелковоподобными и/или опухолевидными.

У больных нередко наблюдаются инфильтративные бляшки округлых, овальных или полициклических очертаний, достигающие размера ладони и более. В отличие от очагов

узелковоподобного или пятнистого характера, поверхность которых, как правило, ровная, на поверхности бляшек могут развиваться папилломатозные разрастания.

Возникающие опухоли – обычно полушаровидной формы, от 0,5 до 2 и более сантиметров в поперечнике, отчетливо возвышаются над окружающей видимо здоровой кожей.

Одним из важных и часто встречающихся проявлений болезни являются плотные клетки, которые в большинстве случаев локализуются на нижних конечностях и выявляются, как правило, после появления пятен или узелковоподобных элементов. Однако иногда отеки предшествуют появлению этих элементов и какое-то время являются единственным симптомом СК.

Цвет высыпаний варьирует от красновато-синюшного до темно-бурого. Очаги поражения имеют четкие границы, при пальпации – безболезненны. Зуд также не свойственен этому заболеванию.

В зависимости от остроты течения заболевание моет продолжаться от нескольких месяцев до нескольких десятков лет.

Для острой формы СК характерны бурное начало, быстрая генерализация процесса, неуклонное прогрессирование и летальный исход в течение первого года заболевания.

При подострой форме СК клинические проявления менее выражены, процесс прогрессирует несколько медленнее и при отсутствии адекватной терапии заканчивается летально в среднем через 3 года. При своевременно поставленном диагнозе и рациональном лечении можно добиться трансформации подострой формы в хроническую при адекватной терапии. При острой и подострой формах СК наряду с пятнистыми, узелковоподобными, инфильтративными очагами поражения формируются в большом количестве опухолевые заболевания различных размеров. Опухоли имеют тенденцию к сравнительно быстрому изъязвлению. В результате распада опухолей появляются глубокие язвы неправильных очертаний с вывороченными краями синюшно-багрового цвета и бугристым кровянисто-гангренозным дном. Язвенный детрит всасывается, вызывает интоксикацию организма и повышение температуры тела. Язвы отличает резкая, мучительная болезненность. Острая и подострая формы СК сопровождаются вовлечением в процесс слизистых оболочек, лимфатических узлов, внутренних органов, иногда подлежащих костей. Обычно  поражение внутренних органов протекает с незначительными симптомами, а чаще – бессимптомно.

Хронической форме СК присущи медленное прогрессирование, ограниченный характер поражения и длительное течение – в среднем 10 лет, иногда до 15-20 лет и более. В настоящее время клиническая картина классической СК претерпевает определенные изменения. Наблюдается некоторый патоморфоз заболевания. Первые признаки болезни более чем у одной трети больных регистрируются у лиц моложе 50 лет. Все чаще встречаются варианты с атипичной локализацией первоначальных очагов и необычным характером поражения. Более чем у 10% больных первичными проявлениями болезни бывают отеки, случаи одновременного поражения кожи и слизистых оболочек, ассиметричность очагов поражения. Меняется характер течения хронической формы классической СК, внезапно она приобретает черты агрессивного течения, характерные для подострой формы СК, с развитием выраженных отеков, множественных инфильтративно-бляшечных и опухолевых элементов, поражением слизистых оболочек. Регистрируются атипичные проявления саркомы Капоши (буллезные, гипертрофические).

Наиболее распространенный клинический вариант эндемической СК в Африке встречается у больных старше 20 лет (средний возраст 35 лет), причем в 10-15 раз чаще у мужчин, и проявляется узелковоподобными, инфильтративными и опухолевыми образованиями, располагающимися преимущественно на конечностях; лимфатические узлы поражаются редко. Этот вариант является «локально-агрессивной», с медленным вовлечением в патологический процесс внутренних органов. Для него характерна высокая чувствительность высыпаний к лучевой и химиотерапии, хотя рецидивы возникают быстрее, чем при классической СК. Лимфаденопатический вариант встречается преимущественно у африканских детей в возрасте 10 лет и младше. Этот тип характеризуется злокачественным течением с выраженной полиаденопатией и быстрым вовлечением в патологический процесс внутренних органов, редкостью кожных проявлений, неблагоприятным исходом в сроки от 2 до 5 лет.

Эпидемическая СК является своеобразным маркером СПИДа, частота развития опухолей при этой форме составляет более 30%. Кожные поражения на фоне ВИЧ-инфекции отличаются по локализации от классической СК. Отмечается тенденция к поражению кожи головы, проксимальных участков верхних конечностей, верхних отделов туловища, слизистых оболочек, аногенитальной области. Нижние конечности поражаются редко. В 10-15% случаев этот тип СК протекает только с поражением лимфатических узлов, у 5% больных поражаются внутренние органы при отсутствии изменений на коже и в лимфатических узлах. Прогноз для жизни у больных эпидемической СК неблагоприятный.

Иммуносупрессивный тип СК отличается от хронической классической формы заболевания более агрессивным течением: внезапное начало заболевания, появление ограниченных или множественных пятнисто-узелковоподобных элементов, быстро превращающихся в опухоли, частое поражение внутренних органов, чрезвычайно злокачественное, стремительно прогрессирующее течение процесса. Все указанные признаки сближают этот тип болезни с острой и подострой формами классической СК.

Такое агрессивное течение иммуносупрессивного типа СК обычно обусловлено проводимой таким больным иммусносупрессивной терапией по поводу сопутствующих заболеваний, например после начала трансплантации различных органов. Первые признаки СК развиваются у этой категории больных спустя 2-4 и более лет после начала лечения иммуносупрессивными средствами. Пятнисто-узелковоподобные элементы могут существовать в течение ряда лет, не формируя опухоли, не всегда поражаются слизистые оболочки и внутренние органы. Летальный исход, наступающий чрез несколько лет после установления диагноза, чаще связан с осложнениями основного заболевания, по поводу которого назначались иммуносупрессивные средства. Патологический процесс у тех больных, у которых первые высыпания возникли на тыльной поверхности стоп, протекает более доброкачественно.

СК присущи необычные свойства:

• Как правило, она встречается у лиц мужского пола, что нехарактерно для других опухолей;
• Опухоль первоначально появляется в виде множественных очагов, которые симметрично распределяются по типу «чулок» («перчаток»).

СК первично никогда не возникает в виде основной опухоли с последующим метастазированием, она имеет многоочаговую природу. Распространение очагов, свойственное СК, отличается от метастазирования при меланоме, карциномах, других злокачественных опухолях, при которых одиночные или множественные метастазы развиваются в коже крайне редко. Истинные саркомы, в том числе редкие ангиосаркомы, образующиеся из сосудистой ткани, появляются как одиночные локализованные опухоли, которые метастализируют лимфогематогенным путем в висцеральные органы, чаще в легкие и печень.

Поражения висцеральных органов при СК гистологически отличаются от микроскопических признаков метастазов при злокачественных саркомах и карциномах. В пораженных лимфатических узлах выявляются синусоидальные и капсулярные очаги опухоли в сочетании с лимфоидной гиперплазией, что нетипично для метастазов в лимфатические узлы при злокачественных опухолях. Поражения легких при СК представляют собой образования на сосудах, кровоснабжающих бронхи, которые скорее сдавливают, чем инвазируют легочную ткань, в отличие от метастазов при других саркомах. Для поражения пищеварительного тракта при СК характерно вовлечение в процесс слизистой оболочки и подслизистой основы в противоположность большинству метастатических поражений, которые являются внутристеночными.

Таким образом, СК – необычная опухоль, имеющая признаки, позволяющие выделить ее среди неопластических заболеваний человека. С одной стороны, эта опухоль имеет признаки, отличающие ее от истинных сарком (длительное течение, множественный характер высыпаний, отсутствие метастазов и инвазивного роста опухолевых элементов, возможность спонтанной инволюции). С другой стороны, не исключено прогрессирование болезни до истинной неоплазии, когда быстрая генерализация процесса приводит к деструкции окружающих тканей гетеротопическому росту, поражению висцеральных органов (печень, легкие, пищевод, желудок, мочевыделительная система и др.), появлению симптомов интоксикации, декомпенсации жизненно важных органов, заканчивающихся смертью. Возможность такого течения заболевания сближает СК со злокачественными опухолями, несмотря на то, что в ряде случаев болезнь действительно протекает медленно, без значительных деструктивных и декомпенсаторных изменений в организме.

Профилактика

Больные СК нуждаются в постоянном диспансерном наблюдении. Им необходимо соблюдение режима труда, противопоказана работа, связанная с длительным пребыванием на ногах, способствующая нарушению кровообращения в конечностях. При тяжелом течении процесса, тенденции к диссеминации очагов поражения, резистентности к проводимой терапии больных необходимо направлять на медико-социальную экспертизу для определения группы инвалидности.